Эффективность химиотерапии в значительной степени зависит от правильной дозировки ХТП. Препарат в уменьшенных дозах обычно недостаточно эффективен или оказывает только бактериоз статическое действие, в повышенных — оказывает токсическое действие. Необходимое бактерицидное действие ХТП обеспечивается только достаточно высокой, хотя и в терапевтических пределах, дозой.
Дозу ХТП устанавливают исходя из возраста больного, массы его тела, локализации очага инфекции, состояния выделительной функции почек и печени, а также из особенностей действия препаратов и лекарственной чувствительности возбудителя.
Ранее курс химиотерапии часто начинали с назначения ударных доз. В настоящее время подобную методику не применяют из-за возможности развития реакции обострения (реакция Яриша — Герсгеймера), объясняемой быстрым выделением большого количества бактериальных эндотоксинов в результате разрушения клеток возбудителя, возможности появления токсических осложнений, а также дисбактериоза и суперинфекции.
Однако в некоторых случаях при введении нетоксичных ХТП, в частности препаратов пенициллина или нистатина, назначают массивные дозы: бензилпенициллина по 20 000 000 — 60 000 000 ЕД, нистатина до 10 000 000—12 000 000 ЕД в сутки. Назначение массивных доз бензилпенициллина объясняется необходимостью преодоления устойчивости возбудителя путем создания очень высоких концентраций антибиотика в крови и органах больного, а слабо растворимого в воде и поэтому плохо всасываемого в кишках нистатина — необходимостью терапевтических концентраций.
Недопустимо применение повышенных, а тем более массивных доз токсичных ХТП, а также отрицательно действующих на кроветворение (препараты левомицетина, ристомицина сульфат, гризеофульвин, сульфаниламиды). И только в исключительных случаях, очень тяжелых больных, короткое время (2—3 дня) можно назначать максимальные терапевтические дозы.
В большинстве случаев достаточно одновременного назначения двух активных ХТП с разной степенью токсичности и механизмом Действия в среднетерапевтических дозах.
Б. Е. Вотчал рекомендует в начале заболевания, особенно в тяжелых случаях, назначать максимальные (но не ударные или массивные) дозы ХТП, указываемые в инструкциях и справочниках, уменьшая их до средних терапевтических (но не меньше) при улучшении состояния больного. Ударные дозы применяют при особо опасных инфекциях (чума, холера и др.) для уменьшения эпидемиологической опасности больных.
В некоторых случаях важны и другие, не всегда учитываемые факторы. Например, при пневмонии применение значительных (хотя к в терапевтических пределах) доз ХТП может быть вредным, поскольку субтоксические дозы могут подавлять тканевое дыхание, ухудшая рассасывание воспалительных очагов.
Как и назначение завышенных доз, нежелательно удлинение уроков (курсов) химиотерапии. Курс химиотерапии продолжается до прекращения основных симптомов заболевания, нормализации температуры тела плюс 2—3 дня. Эти сроки обычно не должны превышать 5 —7 (редко 10) дней при острых инфекциях и при введении более токсичных препаратов. При назначении менее токсичных ХТП и при хронических процессах сроки лечения могут удлиняться до 2—3 недель. При отсутствии клинического эффекта при острых инфекциях через 3—4 дня необходимо заменить препарат, особенно если он был назначен без лабораторного исследования, При хронических процессах это обычно делают после 5 — 7 дней безуспешного лечения.
Удлинение курса химиотерапии иногда менее желательно, чем применение завышенных доз, так как легко может способствовать аллергизации больного, развитию интоксикаций, суперинфекций и дисбактериоза, а также появлению устойчивых форм возбудителей.
Недостаточное по длительности лечение обычно малоэффективно и часто приводит к рецидивам инфекции и к образованию устойчивых форм возбудителя.
Отрицательное значение имеет применение заниженных доз ХТП, что нередко отмечается при назначении новых, недостаточно известных врачам (цепорина, кефзола, карбенициллина динатриевой соли, рифампицина и др.), а также выпускаемых в мелкой расфасовке (таблетки и капсулы некоторых тетрациклинов, олеандомицина фосфата, эритромицина основания, сульфаниламидов и др.), которые часто ошибочно принимают за разовые дозы.
Применение недостаточно активных доз ХТП облегчает развитие лекарственной устойчивости возбудителей в результате выживания менее чувствительных особей в микробной популяции с последующей их селекцией и размножением, что может обусловить появление высокоустойчивых штаммов, распространение которых ограничивает лечебное действие препарата и у других больных. Заниженные дозы поэтому особенно нежелательны и опасны при инфекциях, возбудители которых быстрее приобретают лекарственную устойчивость, например стафилококк, шигеллы, протей и др.
Дозы ХТП для детей лучше устанавливать исходя не из возраста, а из массы тела ребенка. На 1 кг массы тела обычно дозы на 1/3 — 1/4 больше, чем для взрослых, а нетоксичные препараты (бензилпенициллин, антибиотики-макролиды, нистатин, леворин и др.) часто назначают детям в тех же дозах, что и взрослым. Дозы перечисленных малотоксичных препаратов определяются не только массой тела ребенка (с этим в данном случае можно согласиться только приблизительно, как и при дозировке противодифтерийной сыворотки), но в первую очередь тяжестью, длительностью и локализацией инфекции, а также сопротивляемостью организма ребенка. В то же время дозы более токсичных ХТП должны точно соответствовать указанным в инструкциях.
Особенно осторожно нужно дозировать ХТП новорожденным и недоношенным детям, а также детям первых трех месяцев жизни, когда некоторые препараты (левомицетин, тетрациклины и др.) совсем не следует применять из-за их повышенной токсичности в этих возрастных группах.
Больным в возрасте старше 55—60 лет, а также очень ослабленным следует уменьшать дозировку ХТП, особенно токсичных, на 25—30 %. Однако при пониженной сопротивляемости организма таких больных эти препараты часто вводят даже в максимальных терапевтических дозах. Наиболее токсичные ХТП (неомицина сульфат, мономицин, канамицин, цепорин и др.) не следует применять более 5—7 дней.
Для обеспечения максимальной эффективности химиотерапии препараты необходимо правильно вводить в течение суток. Количество введений в сутки зависит от ряда факторов, в первую очередь от скорости выведения препарата из организма. Имеет значение и тропизм отдельных веществ к различным тканям и органам. Так, рифампицин способен накапливаться в очагах туберкулеза, поэтому при туберкулезе его обычно вводят один раз в сутки. Но при септических процессах и неспецифическом воспалении различных органов рифампицин нужно вводить 2—3 раза в сутки.
Чем быстрее происходит выведение ХТП из организма или его разрушение, тем чаще его следует вводить, чтобы поддерживать необходимую концентрацию. Так, бензилпенициллин и феноксиметилпенициллин вводят каждые 3—4 ч, гентамицина сульфат — через 8—12 ч, канамицин и препараты стрептомицина — через 12 ч, а медленно выделяемый из организма доксициклин — один раз в сутки. Такие дюрантные антибиотики, как бициллин, вводят от одного раза в неделю (бициллин-1) до одного раза в 1—1,5 месяца (бициллин-5). Уменьшение интервалов между приемами позволяет увеличить концентрацию ХТП, длительность его нахождения в организме больного и, следовательно, повысить лечебное действие.
В качестве примера неудачного выбора разовой дозы можно привести назначение фуразолидона. Его часто рекомендуют применять 3—4 раза в день по 2 таблетки, т. е. по 0,1 г. Но наблюдение за содержанием препарата в моче показывает, что его выделение прекращается уже через 3—4 ч. Таким образом, при 3—4-кратном введении концентрация фуразолидона в организме больного непостоянна, что отрицательно отражается на эффективности лечения и может способствовать развитию устойчивых бактерий. Поэтому более рационально принимать этот препарат 6—8 раз в сутки по одной таблетке, т. е. по 0,05 г на прием. Следует учитывать и то, что при приеме по 0,1 г фуразолидон значительно чаще вызывает тошноту и рвоту, чем при назначении по 0,05 г.
