Гентамицина сульфат (гарамицин) продуцируется культурами гриба Micromonospora purpurea. Белый порошок (или пористая масса) с кремовым оттенком, без запаха, гигроскопичен, легко растворяется в воде. Водные растворы стойкие; выдерживают стерилизацию при температуре 120 °С в течение 30 мин, а при комнатной температуре сохраняются несколько лет, поэтому гентамицин нередко выпускают и в форме стерильного водного раствора для инъекций. Под воздействием света постепенно инактивируется. Является наиболее активным и наименее токсичным аминогликозидом из применяемых антибиотиков.
Характеризуется очень широким спектром бактерицидного действия, охватывающим большинство грамположительных и грамотрицательных бактерий. Механизм действия, как у остальных аминогликозидов. Наиболее ценным является его активное действие на большинство штаммов синегнойной палочки, протея и клебсиелл, а также на часть штаммов серраций. Высокочувствителен патогенный стафилококк; чувствительны гемофильная палочка инфлюэнцы, бруцеллы, сальмонеллы, шигеллы, протей и остальные энтеробактерии, некоторые штаммы патогенного стрептококка, пневмококка, гонококка и менингококка. Устойчивы анаэробы, до 90 % штаммов энтерококка, простейшие, грибы, вирусы.
По данным литературы, к действию гентамицина сульфата в концентрации всего 4 мкг/мл чувствительны около 100 % штаммов патогенного стафилококка, 90 % эшерихий, 80 % синегнойной палочки и 70 % клебсиелл. По другим наблюдениям, при исследовании 800 штаммов патогенных стафилококков (выделенных у больных), многие из которых обладали множественной устойчивостью к антибиотикам, чувствительных к стрептомицину было 43 %, к канамицину — 85%, а к гентамицина сульфату — 100%. По действию на стафилококк гентамицин превосходит бензилпенициллин и многие другие антибиотики, по действию на протей — ампициллин, левомицетин и фуразолидон, на синегнойную палочку — полимиксины, рифампицин и особенно карбенициллина динатриевую соль. При повышении pH среды его антибактериальное действие значительно возрастает. Гентамицина сульфат можно успешно комбинировать со многими другими химиопрепаратами, особенно с карбенициллина динатриевой солью, бензилпенициллином и остальными антибиотиками этой группы. При этом часто отмечается синергидное действие.
Устойчивость к гентамицина сульфату (в отличие от стрептомицина) развивается медленно, даже по сравнению с другими аминогликозидами, и обычно не возникает в процессе лечения больного. Однако уже наблюдались отдельные вспышки заболеваний, вызванные бактериями, приобретшими устойчивость к этому антибиотику, особенно синегнойной палочкой. Поэтому гентамицина сульфат по возможности лучше применять в сочетаниях с другими химиопрепаратами, что одновременно позволяет уменьшить дозировку и количество побочных явлений. Гентамициноустойчивый стафилококк часто является значительно менее вирулентным и слабее растет на питательных средах.
Перекрестная устойчивость отмечается только с некоторыми другими аитибиотиками-аминогликозидами и обычно односторонняя: бактерии, устойчивые к гентамицина сульфату, одновременно являются устойчивыми и к мономицину, канамицину, стрептомицину и остальным применяемым в Российской Федерации препаратам этой группы, но не наоборот. Поэтому бактерии, устойчивые к канамицину, стрептомицину и остальным аминогликозидам, часто чувствительны к действию гентамицина сульфата. А устойчивые к последнему могут сохранять чувствительность к некоторым новым аминогликозидам: тобрамицину, сизомицину и особенно к амикацину.
В пищевом канале гентамицина сульфат почти не всасывается: при этом с мочой выделяется не более 0,5—1 % введенного количества. Поэтому его применяют преимущественно парентерально, чаще внутримышечно, реже внутривенно и в полости местно — в гнойные очаги и на пораженные слизистые оболочки, а также в виде аэрозоля. При местном применении на неповрежденной коже всасывается не более 20 %.
При внутримышечном введении гентамицина сульфат быстро проникает в кровь, обнаруживаясь в ней уже через 30—45 мин. Максимальные концентрации в крови отмечаются через 1—1,5 ч после введения, а терапевтическое содержание в ней может сохраняться до 6—12 ч (в зависимости от дозы).
Концентрации гентамицина сульфата в крови новорожденных меньше, чем у взрослых; поэтому им следует вводить препарат в относительно больших дозах (до 5 мг/кг в сутки).
Из крови гентамицина сульфат быстро и в терапевтических концентрациях проникает в различные ткани и органы: печень, легкие, селезенку, лимфатические узлы, хрящевую ткань и в больших концентрациях — в почки и мочу. Хорошо проникает в очаги воспаления, особенно острого, а также в плевральный и перитонеальный экссудат. В секрете бронхов обнаруживается до 30 %, а в предстательной железе — до 100% содержания в крови. Хорошо проникает во внутренние женские половые органы, развивающийся плод и в лейкоциты, слабо — в спинномозговую жидкость, особенно у здоровых лиц. При менингите его содержание здесь повышается, достигая 1/5 — 1/2 наблюдаемого в крови. Поэтому при менингите его рекомендуется применять комбинированно: субокципитально и внутримышечно, а при заболеваниях глаз — под веко и в глазных пленках.
При местном применении в кровь проникает до 20 % дозы. Распространение гентамицина сульфата в организме у различных людей индивидуально, что может отразиться на его лечебной эффективности. Прохождение гентамицина сульфата в костную ткань исследовано недостаточно, хотя клинические наблюдения у больных остеомиелитом свидетельствуют о терапевтических концентрациях его. В синовиальной жидкости обнаруживается в концентрациях, вдвое меньших, чем в крови, хотя обычно достаточных для лечебного действия. Хорошо проникает в ткани глаза.
При введении в аэрозоле гентамицина сульфат накапливается в легких, бронхах и мокроте, где длительно сохраняется в высоких концентрациях, но в кровь при этом проникает слабо, что в таких случаях уменьшает его токсичность.
Выводится преимущественно почками. В моче появляется уже через 15—30 мин после внутримышечного введения, с максимальным содержанием в ней в течение 2—4 ч после инъекции. За сутки с мочой выделяется 60—100 % введенного количества, в основном в активном, неизмененном состоянии. В ней создаются очень высокие концентрации гентамицина сульфата, часто в 10—100 раз превышающие содержание в крови (до 100—500 мкг/мл), что обеспечивает активное действие даже на относительно устойчивых возбудителей урологической инфекции, а также высокую эффективность при этих заболеваниях. При повторном введении содержание гентамдаина сульфата в ткани почек несколько возрастает, особенно при длительном введении. При нарушении функции почек, особенно при уремии или анурии, он может накапливаться в организме в значительных, даже токсических концентрациях. При основной реакции мочи его содержание в ней повышается, а активность антимикробного действия увеличивается.
Замедленное выведение гентамицина сульфата наблюдается у детей первого месяца жизни, особенно у недоношенных, и в первые дни жизни, когда он легко может дать токсические концентрации. Поэтому детям этого возраста, особенно новорожденным, назначать гентамицина сульфат нужно очень осторожно и только по жизненным показаниям.
С желчью гентамицина сульфат выводится в значительно меньшем количестве, хотя и в ней создаются терапевтические концентрации: от 20 до 80 % (по другим данным — от 30 до 88 %) наблюдаемого в крови. При чувствительности возбудителя для лечебного эффекта при инфекциях желчных путей этого обычно достаточно.
Побочные явления при рациональном назначении гентамицина сульфата наблюдаются у 3 % больных, реже, чем при лечении канамицином или мономицином. Токсические явления чаще отмечаются при введении его в значительных дозах, длительно, у лиц старше 60 лет или при назначении совместно с другими ото- и нефротоксическими препаратами (аминогликозиды, цепорин, цефалотин, полимиксины, амфотетрациклин В и др.), а также с сильными диуретическими средствами, например фуросемидом.
Нефротоксические осложнения обычно проявляются не очень тяжелыми симптомами и часто прекращаются после отмены антибиотика. Несколько чаще наблюдаются аллергические осложнения: различная сыпь, отеки и другие проявления, хотя реже, чем при лечении стрептомицином. Местного раздражения тканей, а также токсического действия на печень или кроветворные органы гентамицина сульфат не оказывает. В отдельных случаях больные отмечают болезненность в месте введения. При длительном применении могут развиваться кандидоз и дисбактериоз.
Гентамицина сульфат широко применяют для лечения при различных, преимущественно более тяжело протекающих инфекциях, особенно вызываемых грамотрицательными бактериями, в первую очередь синегнойной палочкой, протеем, серрациями, клебсиеллами, другими энтеробактериями, высокоустойчивыми ко многим химиотерапевтическим препаратам. Лечение проводят по возможности в условиях стационара.
Достоинствами гентамицина сульфата являются: 1) очень широкий спектр антибактериального действия; 2) чувствительность большинства возбудителей гнойно-воспалительных и других заболеваний, устойчивых ко многим химиотерапевтическим препаратам; 3) бактерицидность; 4) возможность комбинирования с большинством остальных химиотерапевтических препаратов (за исключением ото- и нефротоксических); 5) быстрый лечебный эффект. Однако при ослаблении защитных сил организма лечебный эффект может значительно ослабляться (желательно поэтому применять в сочетаниях с метилурацилом и другими стимуляторами).
Гентамицина сульфат рекомендуется назначать при смешанных инфекциях, вызываемых стафилококком совместно с грамотрицательными бактериями, особенно с синегнойной палочкой (что в настоящее время наблюдается часто) или протеем. Лечебная эффективность может отмечаться даже при очень тяжелых формах сепсиса или пневмонии у новорожденных, когда другие химиотерапевтические препараты нередко неэффективны.
Хотя стоимость гентамицина сульфата выше, чем, например, канамицина или ряда других химиотерапевтических препаратов, но в связи со значительно меньшей дозировкой (в 4—16 раз меньшей, чем у канамицина), объясняемой высокой антибактериальной активностью, его применение обходится не дороже, чем многих других препаратов, часто менее эффективных. Он рекомендуется при тяжелых урологических инфекциях (после предварительного определения функции почек). При кислой реакции мочи желательно ее подщелочить путем приема внутрь 10—15 г в сутки натрия гидрокарбоната взрослому больному (щелочные минеральные воды при этом обычно малоэффективны), что несколько увеличивает активность препарата. Поэтому гентамицина сульфат особенно эффективен в сочетаниях о эритромицином и натрия гидрокарбонатом, что одновременно расширяет диапазон действия эритромицина.
Гентамицина сульфат также рекомендуется при инфицированных синегнойной палочкой ожоговых ранах и различных других гнойно-воспалительных процессах, обычно вызываемых высокочувствительными к его действию возбудителями. При этом часто желательно и местное его применение, непосредственно на пораженную поверхность, с полимиксина М сульфатом, энтеросептолом и другими препаратами.
Эффективен гентамицина сульфат при перитоните (особенно комбинированное введение — в полость брюшины и внутримышечно), сепсисе и различных местных гнойно-воспалительных процессах, при хирургических и гинекологических заболеваниях, тяжелой пневмонии (аэрозоль), гнойном бронхите, плеврите, синусите, особенно вызываемых грамотрицательными бактериями. При хирургических и гинекологических заболеваниях гентамицина сульфат эффективен при местном назначении, непосредственно в очаг инфекции. Можно применять при тяжелых формах сепсиса, менингита и пневмонии, вызываемых грамотрицательными возбудителями. При септических, особенно энтерококковых, эндокардитах его следует назначать совместно о ампициллином, что гораздо эффективнее, чем ранее применявшееся сочетание бензилпенициллина со стрептомицином (и даже с канамицином). Активен гентамицина сульфат при остеомиелите в сочетаниях с другими химиотерапевтическими препаратами (рифампицин, линкомицина гидрохлорид, фузидин-натрий, тетрациклина гидрохлорид и др.). При стафилококковых заболеваниях его назначают преимущественно при смешанных с грамотрицательными бактериями инфекциях. Показан при кератите, особенно синегнойном бактериальном конъюнктивите.
При более тяжелых инфекциях гентамицина сульфат следует комбинировать с другими химиопрепаратами (не ото- или нефроз токсичными). При септической и урологической синегнойной инфекции его рекомендуют комбинировать с карбенициллина динатриевой солью (не в одном шприце), полимиксина В сульфатом или рифампицином (бенемицином). При энтерококковой инфекции применяются сочетания с препаратами группы пенициллина (особенно с ампициллином). При инфекциях мочевых путей рекомендуются сочетания с эритромицином и натрия гидрокарбонатом.
В связи с очень широким спектром действия и тем, что ешг редко наблюдаются гентамициноустойчивые штаммы чувствительных к нему возбудителей, его можно назначать особенно в первые дни заболевания, не определяя лекарственной чувствительности возбудителя, в сочетаниях с другими химиопрепаратами широкого спектра действия (рифампицин, бисептол — бактрим, нитроксолин и др.). При назначении гентамицина сульфата необходимо исследовать функцию почек, так как при ее нарушении дозу антибиотика значительно снижают. Учитывая известную токсичность гентамицина сульфата, в подобных случаях лучше по возможности его не назначать, заменяя другими химиотерапевтическими препаратами (бисептол — бактрим, нитроксолин, грамурин, рифампицин и др.).
Дозировка. Доза гентамицина сульфата зависит от тяжести и локализации инфекции. Суточную дозу 0,8—1,2 мг/кг взрослому внутримышечно вводят, разделив на 2—3 приема. Это обычно составляет 40—80 мг на прием.
При тяжелых инфекциях вводят по 80 мг 3 раза в сутки (3 мг/кг), при перитоните — по 2,4—3,2 мг/кг (до 5 мг/кг) в сутки, причем часть дозы желательно вводить непосредственно в полость брюшины. При гнойных процессах применяют и местно: в марлевых салфетках, пропитанных раствором антибиотика (1 флакон на 20— 30 мл кипяченой воды), или в форме мази. При заболеваниях, угрожающих жизни больного, особенно при септических процессах, можно вводить до 5—8 мг/кг в сутки, но не более 3—4 дней. При инфекциях дыхательных путей применяют аэрозоли: по 40—80 мг 2—3 раза в сутки. При менингите субдурально вводят до 1,4 мг/кг в сутки. Курс лечения гентамицина сульфатом 5—10 дней. При дозе 3 мг/кг в сутки и более обязательно постоянное (2—3 раза в неделю) наблюдение за функцией почек (исследование крови на креатинин и мочевину). При необходимости повторный курс лечения назначают через 7—10 дней. При лечении гентамицина сульфатом больному обязательно следует назначать обильное питье.
Дозы детям: 1,2—2,4 (до 5) мг/кг в сутки, лучше в сочетаниях с различными другими, показанными для больного химиопрепаратами.
Флакон с 40—80 мг сухого препарата растворяют в 2—3 мл воды для инъекций.
Противопоказания: повышенная индивидуальная чувствительность к антибиотикам-аминогликозидам или к гентамицина сульфату, прочие противопоказания для препаратов этой группы, особенно поражение преддверно-улиткового нерва, воспалительные процессы в ухе, одновременное или последовательное применение с другими препаратами с аналогичным токсическим действием (мономицин, неомицина сульфат, канамицин, метициллин, цепорин, цефалотин, амфотерицин В или полимиксины), а также с фуросемидом и близкими к нему препаратами, препаратами с курареподобным действием. В полость брюшины его нельзя назначать в форме порошка или концентрированных растворов, что может вызывать спаечную болезнь или явления нервно-мышечной блокады. Не следует назначать беременным. Химически гентамицина сульфат несовместим с карбенициллина динатриевой солью (нельзя вводить в одном шприце).
Форма выпуска: во флаконах по 80 мг, реже в ампулах по 10 и 80 мг, обычно в сухом состоянии, в виде готового для инъекций 4 % водного раствора по 1 и 2 мл, в котором содержится 40 мг антибиотика в 1 мл, а также в виде 0,1 % мази и крема в тубах по 10 г.
Хранение: при комнатной температуре в защищенном от света месте, при необходимости длительного хранения (особенно в форме готового продукта) — в холодильнике.
