Левомицетин: инструкция, применение и противопоказания

Левомицетин (хлорамфеникол) — белое кристаллическое вещество очень горького вкуса.

• Слабо растворяется в воде (1:400, 2,5—4,4 мг/мл), хорошо — в спирте.
• Весьма устойчив.
• Сухой препарат сохраняет полную активность не менее 5 лет, водные растворы при температуре 2°С активны до 2 лет, 37 °С — до 6 месяцев, 100 °С — до 5 ч.
• Стерилизовать в паровом стерилизаторе (автоклаве) растворы нельзя в связи с ослаблением антибактериального действия.
• Растворы левомицетина стабильны при pH 2—9, но при большей щелочности быстро инактивируются.
• Устойчив он и в кислом содержимом желудка, поэтому применяется внутрь через рот.

Левомицетин характеризуется широким спектром антимикробного действия, охватывающим многие виды грамотрицательных и грамположительных бактерий, актиномицеты, спирохеты, микоплазмы, риккетсии и хламидии.

История левомицетина

В 1947 г. был получен природный антибиотик из культуры гриба Streptomyces venezuelae под названием хлорамфеникола. В настоящее время путем химического синтеза получен идентичный препарат левомицетин (хлоромицетин, хлороцид и другие — известно более 200 синонимов).

Ранее его выпускали в двух формах: левомицетина — очищенного левовращающего изомера — и синтомицина — смеси равных частей левомицетина и его биологически неактивного правовращающего изомера (рацемат), применявшегося в дозах, в 2 раза больших, и значительно более токсичного.

Поэтому в СССР с 1967 г. выпускали преимущественно левомицетин, а синтомицин — в ограниченном количестве, только для наружного применения в форме линиментов (эмульсий).

Фармакокинетика хлорамфеникола

Введение

Антибиотик применяют внутрь через рот, реже ректально, а также местно в форме мазей или водных растворов (например, глазные капли). Для парентерального введения применяют левомицетина сукцинат растворимый.

Принятый внутрь левомицетин быстро и полно всасывается, преимущественно в тонкой кишке.

Для уменьшения числа диспепсических осложнений левомицетин можно назначать ректально, а если внутрь через рот, то после предварительного приема столовой ложки 0,5 % р-ра новокаина. Методы предупреждения диспепсических осложнений подробнее излагаются при описании тетрациклина гидрохлорида.

Распределение

Распределяется в тканях различных органов неравномерно. Пища задерживает его всасывание.

В организме частично разрушается, преимущественно в печени, превращаясь в неактивные метаболиты. В крови левомицетин появляется уже через 30 мин после приема внутрь (максимум через 2 — 3 ч). Затем содержание его довольно быстро уменьшается, особенно через 5—6 ч после приема, и через 8 ч в ней отмечаются только субтерапевтические концентрации. Поэтому его следует принимать через каждые 6—8 ч.

Кумуляции в организме обычно не наблюдается. Хлорамфеникол всасывается и в прямой кишке, хотя несколько слабее (необходимо повышать дозу). При приеме таблеток продленного действия терапевтические концентрации в крови сохраняются в течение 12 ч. Из-за очень горького вкуса ректальный способ введения, особенно детям, заслуживает большого внимания, тем более что при этом резко уменьшается количество диспепсических осложнений и препарат медленнее разрушается в печени. Его содержание в крови и органах зависит и от принятой дозы.

Максимальное содержание левомицетина наблюдается в печени, почках, затем в легких. Лучше многих антибиотиков проникает в спинномозговую жидкость, с максимальным в ней содержанием через 4—5 ч после приема (до 30—50 % наблюдаемого в крови), а после повторного введения сохраняется в течение 24 ч. Хорошо проникает в кровь и органы плода, где отмечается до 50—80 % уровня, наблюдаемого в крови матери.

Проникает в костный мозг и костную ткань. В значительных концентрациях обнаруживается в мокроте. Легко проникает в ткани глаза, за исключением хрусталика. Однако в очагах воспаления не всегда определяется в терапевтических концентрациях.

Выделение

В основном (75—90 %) левомицетин выводится почками, но только 10—15 % (по другим наблюдениям, 5—10 %) в активном, неизмененном состоянии, а остальная часть — в виде неактивных метаболитов. При приеме 1 г левомицетина в моче наблюдается 30—200 мкг/мл, 2 г — от 100 до 400 мкг/мл, включая и неактивные метаболиты.

У новорожденных выделение антибиотика происходит значительно медленнее, поэтому в их организме образуются значительно большие, иногда токсические, концентрации левомицетина.

Около 3 % препарата выделяется с желчью, в которой обнаруживаются концентрации от 10 до 20 % содержащихся в крови, но не более 5 % этого количества в активном состоянии.

С испражнениями выделяется 1—3 % препарата, в основном также в неактивном состоянии в результате разложения в печени и ферментами кишечной микрофлоры. Обычно через сутки в организме левомицетин уже не обнаруживается.

Действие (показания) левомицетина

Чувствительные к левомицетину микроорганизмы

Действие его на чувствительные микроорганизмы бактериостатическое и объясняется торможением белкового синтеза в их клетках.

Чувствительны многие микроорганизмы:

• энтеробактерии:
  • эшерихии;
  • шигеллы;
  • сальмонеллы;
  • часть штаммов клебсиелл;
  • некоторые штаммы протея.
• гемофильная палочка коклюша и инфлюэнцы;
• бруцеллы;
• бактероиды;
• возбудители туляремии;
• вибрионы;
• менингококк;
• гонококк;
• стафилококк;
• стрептококк;
• пневмококк.

Устойчивые к хлорамфениколу микроорганизмы

Устойчивы следующие виды микроорганизмов:

• штаммы синегнойной палочки серраций;
• микобактерии туберкулеза и остальные кислотоустойчивые бактерии;
• возбудители газовой гангрены и другие клостридии;
• простейшие;
• грибы;
• вирусы.

Устойчивость к левомицетину развивается медленно, ступенчато, но если она возникает эписомным путем, то может появиться очень быстро, обычно являясь при этом множественной (сразу к нескольким препаратам). Перекрестная устойчивость с остальными антибиотиками практически не наблюдается.

В настоящее время, в результате длительного и очень широкого применения препаратов левомицетина, среди различных, ранее высокочувствительных к нему бактерий появилось очень много устойчивых штаммов. Поэтому левомицетин значительно потерял свою лечебную активность. В первую очередь это относится к патогенному стафилококку, более 50 % штаммов которого в настоящее время являются левомицетиноустойчивыми, особенно в больницах. Аналогичное положение отмечается при дизентерии и некоторых других кишечных инфекциях.

Применение левомицетина

Левомицетин используют для лечения при различных инфекциях.

Хлорамфеникол применяют для лечения при:

• некоторых формах бактериального менингита;
• септических процессов;
• стафилококковых и различных гнойно-воспалительных процессов;
• хирургических, урологических, гинекологических заболеваниях;
• инфекциях:
  • менингит;
  • пневмония.
• вызываемых гемофильной палочкой инфлюэнцы;
• коклюше;
• гонорее;
• бруцеллезе;
• туляремии;
• сыпном и брюшном тифе;
• лихорадке Ку и других риккетсиозах;
• дизентерии;
• орнитозе.

Брюшной тиф и паратиф

Он весьма эффективен и наиболее часто применяется при брюшном тифе и паратифах. Необходимо только постоянное наблюдение за кровью больных и при появлении лейкопении или гранулопении прекращать лечение.

При тяжелых токсических формах брюшного тифа в первые дни болезни левомицетин может вызывать ухудшение состояния больного, что объясняется выделением в кровь большого количества эндотоксинов (реакция обострения).

Кишечные инфекции

Эффективность хлорамфеникола отмечается при многих кишечных инфекциях (но только при условии чувствительности возбудителя):

• дизентерии;
• сальмонеллезе (преимущественно при генерализованных формах);
• колиэнтерите;
• холере.

Менингит

При менингите он особенно эффективен в сочетании с массивными дозами бензилпенициллина.

Дифтерия и сибирская язва

При дифтерии и сибирской язве левомицетин неэффективен.

Другие инфекции

Иногда применяется при комбинированной терапии инфекций, вызываемых клебсиеллами и некоторыми другими бактериями.

Почему следует избегать приём хлорамфеникола?

При назначении левомицетина следует обязательно учитывать два обстоятельства:

Тяжелые осложнения

Во-первых, этот антибиотик иногда вызывает очень тяжелые осложнения, в частности со стороны кроветворных органов, нередко заканчивающиеся смертью.

Поэтому в последние годы многие авторы справедливо рекомендуют по возможности ограничивать его применение, пользуясь только в отдельных случаях:

• при более тяжелых инфекциях:
  • брюшной тиф;
  • некоторые формы менингита.
• иногда при бруцеллезе и холере.

Снижение эффективности ко многим бактериям

Во-вторых, в настоящее время повсеместно наблюдается широкое распространение устойчивых форм чувствительных бактерий (стафилококк, шигеллы, энтеропатогенные эшерихии и др.), ставших высокоустойчивыми к действию хлорамфеникола.

Это особенно часто наблюдается при внутрибольничных и послеоперационных инфекциях. В результате левомицетин в настоящее время значительно потерял свою эффективность. Поэтому его следует назначать (за исключением брюшного тифа), только убедившись в чувствительности возбудителя, что в последнее время весьма ограничивает применение левомицетина. Его не следует назначать при ангине, гриппе, а также с профилактической целью.

Устойчивость микроорганизмов к левомицетину

Дизентерия

К середине 60-х годов появились формы шигелл (80—90 %), устойчивые к хлорамфениколу, что привело к значительному снижению его активности при дизентерии. Поэтому левомицетин при этой инфекции обычно заменяют:

• фуразолидоном;
• энтеросептолом;
• интестопаном;
• бисептолом (бактримом).

Правда, с середины 70-х годов в ряде мест в значительном количестве снова стали отмечаться левомицетиночувствительные штаммы шигелл, видимо, в результате снижения его применения при кишечных инфекциях.

Колиэнтерит

Аналогичное положение отмечается и при колиэнтерите, при котором еще в конце 50-х годов большинство возбудителей стали левомицетино- и тетрациклиноустойчивыми, поэтому эти антибиотики потеряли эффективность и их пришлось заменить другими препаратами. В настоящее время применяются преимущественно:

• фуразолидон;
• энтеросептол;
• полимиксина М сульфат.

Брюшной тиф

Однако при брюшном тифе левомицетиноустойчивые возбудители, несмотря на длительное широкое применение этого антибиотика, пока еще встречаются редко. Но необходимо постоянное наблюдение за чувствительностью возбудителя брюшного тифа, поскольку уже известны отдельные вспышки, связанные с устойчивостью возбудителя к левомицетину, что может потребовать замены его другими химиотерапевтическими препаратами.

Побочные эффекты хлорамфеникола

Диспепсические осложнения

Из побочных явлений, иногда наблюдаемых при лечении левомицетином, чаще отмечаются диспепсические осложнения, объясняющиеся раздражающим его действием на слизистые оболочки желудка и тонкой кишки, а также очень горьким вкусом.

Наблюдаются:

• отсутствие аппетита;
• боль в животе;
• а у детей младшего возраста:
  • срыгивание;
  • рвота;
  • понос.

Изменения в полости рта и глотки

Иногда возникают изменения в полости рта и глотки:

• гиперемия;
• появление белесоватых налетов;
• глоссит и другие, имеющие кандидозное происхождение.

Это объясняется широким спектром действия этого антибиотика, легко вызывающего развитие гриба.

Аллергические осложнения

Иногда возникают различные аллергические осложнения, чаще легкие:

• сыпь;
• лихорадка;
• эозинофилия и др.

Кардиоваскулярный синдром

У новорожденных и особенно недоношенных детей хлорамфеникол легко вызывает кардиоваскулярный синдром (серый синдром, или серая асфиксия, новорожденных), связанный с нарушением белкового обмена и замедленным выделением у них левомицетина, легко создающего в крови токсические концентрации.

Гемотоксичность хлорамфеникола

Наиболее серьезным осложнением лечения хлорамфениколом являются довольно редкие, но часто заканчивающиеся смертью явления со стороны крови, объясняемые токсическим действием на кроветворные органы (гемотоксичность левомицетина), что связано с содержанием в его молекулах ароматического нитробензольного радикала. Эти осложнения хлорамфеникол вызывает чаще, чем все остальные лекарственные препараты. А. М. Маршак (1966) указывает, что среди 97 больных, умерших от лекарственного агранулоцитоза, у 46 это заболевание было вызвано применением препаратов левомицетина.

Отмечено, что тяжелые поражения кроветворных органов у больных, получавших хлорамфеникол, наблюдаются в 13 раз чаще, чем у не получавших его (М. Onner, 1975). Известное значение имеет также различная индивидуальная восприимчивость к этому антибиотику в различных странах и не всегда точная статистика причин смерти, тем более что осложнения со стороны крови иногда развиваются через несколько месяцев после окончания лечения левомицетином.

Гематотоксические осложнения могут протекать очень тяжело, заканчиваясь смертью больного. Они возникают через несколько недель после начала применения хлорамфеникола, но могут развиться и в начале курса лечения или через 1—2 месяца после его окончания (Н. В. Беляева и др., 1957).

Чувствительные категории людей

Чаще всего они встречаются у детей до 10—12 лет и у молодых женщин, обычно в связи с длительной левомицетинотерапией или завышенной дозировкой (суточной или на курс лечения), хотя иногда наблюдаются и при обычных терапевтических дозах, особенно при повторных курсах левомицетинотерапии.

Способствующие факторы

Способствующими факторами могут явиться:

• цирроз печени;
• нарушение функции почек.

Симптомы гематоксичности

Чаще осложнения протекают относительно легко, проявляясь только в нарастающей слабости и уменьшении количества ретикулоцитов, лейкоцитов и тромбоцитов.

Первым симптомом обычно является уменьшение количества ретикулоцитов.

После отмены левомицетина эти явления постепенно исчезают. Однако отмечаются и более тяжелые, быстро развивающиеся осложнения, обычно необратимые и в 40—50 % случаев заканчивающиеся смертью.

При этом наблюдается резкое уменьшение количества клеток крови, а в ее сыворотке возрастает количество железа. Развивается гипопластическая, а иногда и апластическая анемия с явлениями агранулоцитоза. Появляются кровоизлияния на слизистых оболочках и коже, кровотечения из носа, иногда тромбоцитопеническая пурпура. Резко нарушается процесс кроветворения в костном мозге. После отмены хлорамфеникола подобные клинические явления постепенно прекращаются, но часто тяжелое состояние прогрессирует и быстро заканчивается смертью.

Причины гематоксичности

Механизм возникновения гемотоксических осложнений объясняется многими причинами, полностью еще не выясненными, в частности токсическим действием левомицетина на процессы синтеза белка и нуклеиновых кислот в клетках костного мозга, что приводит к последующим изменениям. Этому способствует применение больших доз антибиотика. В некоторых случаях осложнения, видимо, имеют иной, не чисто токсический, а скорее иммунологический характер в связи с появлением специфических антител (токсико-аллергический механизм).

Осложнения со стороны крови

Осложнения со стороны крови часто связаны и с латентными энзимопатиями: врожденной, генетически обусловленной недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и некоторых других, родственных ферментов, что облегчает токсическое угнетение хлорамфениколом синтеза белков и нуклеиновых кислот в клетках костного мозга.

Токсическое действие левомицетина на кровь более резко выражено у детей младшего возраста, поэтому следует особенно тщательно следить за возможными изменениями крови детей.

При появлении этих осложнений, при более тяжелом течении применяют:

• кортикостероидные гормоны;
• введение андрогенов (в течение месяца);
• частые переливания крови;
• пересадку костного мозга;
• назначение различных симптоматических средств.

В первую очередь обязательна немедленная отмена хлорамфеникола.

Нейротоксичность левомицетина

Иногда может отмечаться и некоторая нейротоксичность хлорамфеникола, вызывающего то возбуждение, то угнетение центральной нервной системы с такими симптомами::

• сонливость;
• общее угнетение;
• спутанность;
• потеря сознания;
• бред;
• бессонница;
• галлюцинации.

Длительное применение левомицетина в некоторых случаях вызывает поражение сетчатки и воспаление зрительных нервов.

Иногда наблюдаются психосенсорные явления:

• изменение ощущения отдельных частей тела;
• анемия конечностей;
• потеря сознания.

В тяжелых случаях быстро наступает смерть.

Ранее широко применявшийся синтомицин нередко вызывал «синтомициновые психозы». Е. И. Терентьев (1965) наблюдал 46 таких случаев при лечении больных дизентерией и другими заболеваниями обычными дозами синтомицина. В легких случаях после отмены синтомицина эти явления через 2—3 дня прекращались, но при более тяжелых формах иногда сохранялись до 1—2 месяцев.

Нейротоксичность хлорамфеникола также связаны с содержанием нитробензольной группы в его молекулах, токсически действующей и на центральную нервную систему.

Лечение заключается в немедленной отмене левомицетина и назначении симптоматических средств.

Общая интоксикация хлорамфениколом

Описаны редкие случаи общей интоксикации левомицетином с явлениями:

• слабости;
• головной боли;
• боли в области сердца;
• тахикардии;
• бессонницы;
• других симптомов, обычно возникающих при его передозировке.

Известны также случаи токсического действия на сердечно-сосудистую систему с развитием дистрофических процессов в миокарде. Исключительно редкими являются токсические осложнения со стороны печени.

Возможность появления различных токсических, иногда очень тяжелых осложнений требует ограниченного назначения препаратов хлорамфеникола, особенно парентерального их введения или при инфекциях мочевых органов, когда его выделение ослаблено.

Этот антибиотик следует назначать только по жизненным показаниям, при ограниченном числе инфекций (см. выше), короткими курсами (не более 8—10 дней) и в минимальных терапевтических дозах: не более 20—25 г на курс лечения, что одновременно должно являться и максимальной годовой дозой этого антибиотика.

Хлорамфеникол и дети

При этом обычно после 2—4 дней лечения левомицетином дети могут отказаться от груди, и у них наблюдаются такие симптомы:

• побледнение кожи, принимающей серовато-синеватую окраску;
• срыгивание;
• рвота;
• часто вздутие живота;
• затрудненное дыхание;
• одышка;
• понижение температуры тела;
• гипотензия.

Эти явления быстро прогрессируют, и нередко уже через 14—48 ч наступает смерть при явлениях кардиоваскулярного коллапса (в 40 % случаев), особенно при дозе 75 мг/кг в сутки и более.

Повышенная токсичность хлорамфеникола для детей, особенно новорожденных и недоношенных, объясняется ослаблением связывания антибиотика в печени и уменьшением выделения почками. Если у взрослых людей большая часть левомицетина в печени связывается с глюкуроновой кислотой, превращаясь в менее токсичное соединение, которое быстро выводится из организма, то у новорожденных детей это связывание значительно ослабляется вследствие недостатка необходимого для этого фермента — глюкуронидазы, а также из-за связывания части глюкуроновой кислоты с билирубином, который в значительном количестве содержится в их организме.

Несовершенная функция почек новорожденных в результате замедленного выделения способствует накоплению хлорамфеникола в крови. Поэтому в крови умерших от этого синдрома детей, даже если они получали обычные дозы, содержание левомицетина значительно превышает токсическое.

Лечение:

• переливание крови;
• назначение кортикостероидных гормонов, а также симптоматических средств.

Дозировка

Хлорамфеникол назначают преимущественно внутрь через рот, реже ректально или местно.

При дизентерии, вызванной левомицетиночувствительными шигеллами, колиэнтерите (эшерихиозе) и других кишечных заболеваниях его назначают по 0,25—0,5 г каждые 4—6 ч по 1,5 г в сутки (максимальная суточная доза 2 г).

В очень тяжелых случаях, особенно при брюшном тифе и паратифе, в условиях стационара возможно назначение до 3 г в сутки, но обязательно под строгим наблюдением за кровью и функциональным состоянием почек. В этой дозе хлорамфеникол можно применять не более 2—4 дней.

Детям старше 3 месяцев левомицетин назначают из расчета не более 50 мг/кг (лучше 25 мг/кг) в сутки, разделив на 3—4 приема. Превышение этих доз недопустимо. Курс лечения обычно 5— 10 дней. При хорошей переносимости и отсутствии каких-либо изменений со стороны крови, при инфекциях с частыми рецидивами (например, брюшной тиф), при тяжелых их формах лечение можно продолжать до 8—10-го дня нормальной температуры тела с последующим наблюдением за кровью (возможность запоздалых осложнений). При необходимости более длительного лечения переходят на бисептол (бактрим), ампициллин и другие показанные препараты.

Хлорамфеникол принимают за 30 мин до или через 1—2 ч после еды. Таблетки продленного действия принимают 2 раза в день по 2, а после нормализации температуры тела — по 1. Детям старше 3 месяцев дозу снижают соответственно их массе тела.

При невозможности применения через рот (например, при сильной рвоте и в других случаях) левомицетин назначают ректалъно — 4 раза в сутки в дозе, в 1,5 раза превышающей показанную данному больному. При этом методе введения, как правило, устраняются диспепсические осложнения, а часто и кандидозные поражения в области рта и глотки.

Местно применяют 0,25 % водный р-р (для его приготовления удобнее растворять необходимое количество хлорамфеникола в 2—3 мл спирта, а затем добавлять требуемое количество воды) или 1—5 % мази. При заболеваниях глаз этот водный раствор используют как глазные капли, закапывая его по 1—2 капли 3 раза в день. Для парентерального введения используют водорастворимый левомицетина сукцинат. При проведении лечения препаратами хлорамфеникола обязательно назначение поливитаминов, в первую очередь комплекса В и аскорбиновой кислоты.

Противопоказания

Заболевания при которых противопоказан левомицетин

Применение хлорамфеникола — противопоказано при таких расстройствах:

• заболевания крови, в том числе анемии любой этиологии;
• повышенная чувствительность больного к левомицетину;
• беременность;
• возраст до 3 месяцев;
• устойчивость возбудителей к этому антибиотику;
• кандидоз,
• аллергические заболевания,
• экзема,
• псориаз.

Осторожность требуется при заболеваниях печени и почек с нарушением их функции.

Анемия

Не следует назначать этот антибиотик больным с любыми формами анемии и совместно с другими гематотоксическими веществами. Применять его необходимо под тщательным контролем врача и только в условиях стационара с постоянным и длительным наблюдением за кровью больного (исследования крови необходимо проводить 1—2 раза в неделю, а затем периодически и после окончания лечения).

При появлении во время курса лечения даже незначительного снижения количества ретикулоцитов, лейкоцитов или тромбоцитов хлорамфеникол немедленно отменяют, заменяя другими, показанными для данного больного химиотерапевтическими препаратами. Во время курса лечения необходимо назначение поливитаминных препаратов.

Лекарственные препараты несовместимые с хлорамфениколом

Левомицетин несовместим с другими гемотоксическими препаратами:

• ристомицина сульфатом;
• гризеофульвином;
• сульфаниламидами;
• бисептолом (бактримом);
• оливомицином;
• рубомицином;
• карминомицином;
• брунеомицином;
• дактиномицином;
• другими цитостатическими препаратами;
• мышьяковистыми соединениями,
• основаниями;
• окислителями;
• новокаином (внутривенно);
• гидрокортизоном (внутривенно);
• антикоагулянтами непрямого действия;
• аскорбиновой кислотой (в одном шприце);
• цианокобаламином;
• солями кальция;
• свинца ацетатом;
• бутамидом;
• дифенилом.

Не следует назначать препарат вместе с фенобарбитуратами, усиливающими токсическое действие хлорамфеникола. Следует учитывать, что этот антибиотик влияет на клетки печени, усиливая действие некоторых лекарственных веществ, в частности пероральных противодиабетических препаратов (при совместном применении может вызывать гипергликемические кризы) или антикоагулянтов (опасность появления кровотечений).

Маленькие дети

Детям левомицетин назначают только с 3 — 4-месячного возраста.

Форма выпуска

В виде таблеток белого цвета и капсул по 0,25 и 0,5 г, обычно в упаковке по 10 штук, а также в порошке. Имеются светло-голубые таблетки замедленного действия, содержащие по 0,65 г хлорамфеникола. В капсулах он меньше раздражает слизистые оболочки полости рта, глотки и желудка, поэтому реже вызывает диспепсические явления и кандидозные осложнения. Выпускают также глазные капли и раствор для наружного применения.

Хранение

В сухом темном месте при комнатной температуре.

Поделиться ссылкой: