Производные нитрофурана: действие, свойства и побочные эффекты

Производные нитрофурана являются весьма эффективными и перспективными химиотерапевтическими препаратами с широким спектром действия.

Из препаратов этой группы в Российской Федерации производят и применяют:

фурацилин;
фуразолидон;
фурагин;
фурагин растворимый;
фурадонин.

Свойства нитрофуранов

Биохимические свойства

Производные нитрофурана характеризуются рядом положительных особенностей, выгодно отличающих их от многих антибиотиков (особенно таких, как препараты группы тетрациклина, левомицетин, стрептомицина сульфат, неомицина сульфат, мономицин, антибиотики-макролиды и др.).

Они обладают очень широким спектром бактерицидного действия, малотоксичны и сравнительно нечасто вызывают побочные явления, как правило, не очень тяжелые, обладают высокой лечебной активностью, характеризуются положительными для применения фармакодинамическими свойствами, являются стойкими веществами (возможно длительное хранение), дешевы (дешевле большинства других химиотерапевтических препаратов, так как изготовляются из недефицитного препарата — фурфурола, получаемого из опилок, кукурузных кочерыжек и другого аналогичного сырья, и применяются в малых дозах (не более 0,3—0,4 г в сутки).

Физические и химические свойства

Препараты этой группы растворяются в воде, хотя некоторые — очень слабо (особенно фуразолидон и фурагин). Растворимость их увеличивается при повышении температуры. Поэтому, учитывая термостабильность производных нитрофурана, для приготовления их растворов нередко пользуются нагреванием и даже кипячением, а для стерилизации этих растворов можно применять стерилизацию паром.

Присутствие органических веществ может вызывать разложение растворов при нагревании.

Растворимость фурадонина значительно увеличивается при щелочной реакции среды. В спирте растворяется несколько лучше, чем в воде.

Срок хранения производных нитрофурана практически не ограничен, но многие фоточувствительны и под влиянием света, особенно прямых солнечных лучей, постепенно разлагаются. Это требует предохранения от действия света (посуда из темного стекла, обертывание флакона темной бумагой). Водные растворы, особенно слабые, значительно более чувствительны и на свету постепенно изменяют свою желтую окраску на коричневую.

Растворы разрушаются солями некоторых металлов, например железа, цинка. К изменениям pH (в пределах наблюдаемых в организме) производные нитрофурана сравнительно устойчивы, хотя быстро инактивируются при pH 10 и выше.

Действие (показания) нитрофуранов

Чувствительные к нитрофуранам микроорганизмы

Производные нитрофурана активно действуют на большинство видов грамположительных и грамотрицательных бактерий, многие простейшие, спирохеты, микоплазмы, хламидии.

К их действию обычно чувствительны:

патогенные штаммы стафилококка и другие виды кокков;
эшерихии;
шигеллы;
клебсиеллы;
сальмонеллы;
клостридии;
бруцеллы;
возбудители сибирской язвы;
многие другие патогенные бактерии, включая их множественноустойчивые штаммы.

На возбудителей дифтерии производные нитрофурана действуют несколько слабее многих антибиотиков. Высокая активность, в частности фуразолидона, отмечается и в отношении лямблий, трихомонад, трипаносом и некоторых других простейших.

Устойчивые к нитрофуранам микроорганизмы

Устойчивы к их действию синегнойная палочка, микобактерии туберкулеза, грибы, вирусы.

Максимальная антимикробная активность отмечается у фуразолидона, к которому в этом отношении приближается фурагин. Наиболее известные и распространенные сейчас фурацилин и фурадонин действуют значительно слабее, при большей токсичности, чем у остальных препаратов.

Применение нитрофуранов

Производные нитрофурана нашли довольно широкое применение при различных инфекциях (особенно фуразолидон и фурагин), включая и вызываемые лекарственноустойчивыми возбудителями.

Они эффективны при различных гнойно-воспалительных процессах в хирургической и акушерско-гинекологической практике.

Не менее широко эти препараты (фуразолидон, реже фурагин) применяются при кишечных инфекциях:

дизентерии;
колиэнтеоите;
сальмонеллезе и других, даже неинфекционных кишечных заболеваниях.

Фуразолидон эффективен при поносе.

В урологии эти препараты являются в настоящее время весьма распространенными лечебными средствами (особенно фуразолидон и фурагин, реже фурадонин) при воспалительных процессах мочевых путей (включая простатит), вызываемых стафилококком, протеем, эшерихиями и некоторыми другими бактериями (за исключением синегнойной палочки). Их можно эффективно применять и при инфекциях желчных путей, легких и бронхов и ряде других, особенно вызываемых стафилококком или эшерихиями.

Производные нитрофурана высокоэффективны при лямблиозе (особенно фуразолидон), трихомонозе, трипаносомозах и некоторых других протозойных инфекциях.

Механизм действия нитрофуранов

Действие производных нитрофурана в основном бактерицидное. Изменения реакции среды влияют на их активность по-разному: действие фурадонина в щелочной среде несколько ослабляется, а фуразолидона и фурацилина — практически не связано с реакцией среды.

Жидкости организма (кровь, моча, желчь, гнойный экссудат и др.) не оказывают заметного влияния на их активность. Механизм антимикробного действия производных нитрофурана окончательно не установлен, но, по-видимому, связан с действием на некоторые ферментные системы микроорганизмов, в основном участвующих в клеточном дыхании. Часто отмечается их синергизм с антибиотиками.

Устойчивость к действию производных нитрофурана развивается медленно и слабо, обычно не достигая высокой степени. Перекрестной устойчивости с остальными химиотерапевтическими препаратами не наблюдается. Она отмечается только между отдельными препаратами этой группы и слабее всего выражена у фурагина.

Фармакокинетика нитрофуранов

Введение

Применяемые производные нитрофурана легко и быстро всасываются в кишках (даже в прямой, что допускает их ректальное применение).

Выделение

Производные нитрофурана выделяются главным образом с мочой, в которой отмечаются значительные их концентрации. Максимальное содержание фуразолидона в моче отмечается уже через 1-2 ч после его приема, фурадонина — через 4—6 ч, а фурагин проявляется только через 6—10 ч, максимальная концентрация достигается через 14 ч. Обнаруживаются в моче в течение 2—3 суток.

Их содержание в моче (кроме фурацилина) значительно превышает необходимое для действия на чувствительные бактерии и нередко достаточно для подавления относительно устойчивых возбудителей.

Значительные концентрации производных нитрофурана отмечаются в желчи. Часть их может разрушаться кишечными ферментами, а часть подвергается разложению в различных органах.

Менее растворимые в воде препараты (фуразолидон, фурагин) частично выделяются с испражнениями, в которых более растворимые (например, фурадонин) не обнаруживаются.

Концентрации в молоке и слюне могут несколько превышать содержание в крови.

Распределение

Фурадонин, фуразолидон быстро выделяются из организма, другие же препараты, например фурагин, наоборот, задерживаются в нем и могут даже оказывать известное кумулятивное действие.

Все они быстро проникают в различные ткани, внутренние органы и жидкости организма. Проникают в предстательную железу, костную ткань, где отмечаются довольно высокие терапевтические концентрации. Все они легко проникают через плаценту.

Побочные эффекты нитрофуранов

Токсичность производных нитрофурана невелика, меньше, чем большинства антибиотиков широкого спектра действия.

Диспепсические осложнения

Наблюдаются диспепсические явления, рвота, тошнота, несколько реже — боль в животе, изжога, понос.

Эти явления нередко препятствуют продолжению лечения. Чаще всего они наблюдаются после применения фурадонина и фурацилина (внутрь), реже — остальных препаратов.

В возникновении побочных явлений большое значение имеет доза и индивидуальная чувствительность больного. Эти явления часто удается предупредить или ослабить, принимая препарат сразу же после еды или запивая значительным количеством жидкости, а также путем раздробления применяемой дозы: по 1 таблетке (50 мг) на прием до 6—8 раз в сутки.

Другим методом прекращения или ослабления диспепсических осложнений является прием внутрь за несколько минут до приема препарата, столовой ложки 0,5—1,0 % раствора новокаина. Однако эти осложнения быстро исчезают после отмены препарата.

Аллергические реакции

Иногда наблюдается появление различных аллергических (обычно замедленного типа) реакций, особенно частых после длительного применения фурадонина. Известны также редкие случаи аллергической (эозинофильной) пневмонии, чаще после длительного применения фурадонина.

Нейротоксические явления

Иногда могут наблюдаться нейротоксические явления:

головная боль;
бессонница;
головокружение;
общая слабость;
повышенная потливость.

За последние годы стали появляться и сообщения о случаях полиневрита, вызываемого при длительном лечении производными нитрофурана.

После введения фурадонина в значительных дозах наблюдались парестезии и дискинезии в дистальных отделах верхних и, особенно часто, нижних конечностей с потерей чувствительности, мышечной слабостью. Наиболее характерным симптомом этих осложнений является мышечно-суставная интактность на фоне угнетения местной чувствительности пораженных конечностей.

Подавление действия моноаминооксидазы

Производные нитрофурана, в частности фуразолидон, могут подавлять действие моноаминооксидазы, особенно в присутствии других ингибиторов этого фермента. Поэтому во время их применения следует исключить из пищи больного такие продукты, как сыр, сливки, кофе.

Иногда производные нитрофурана вызывают резкое сужение кровеносных сосудов и даже гипертонический криз, поскольку блокада моноаминоксидазы усиливает активность эндогенных катехоламинов и не препятствует всасыванию их предшественников из указанных продуктов.

Эти явления особенно выражены у недоношенных и новорожденных детей и могут вызвать у них появление метгемоглобина, а иногда и гемолиз эритроцитов. Но это очень редкое осложнение.

Непереносимость алкоголя

Описаны случаи непереносимости алкоголя некоторыми больными, получающими производные нитрофурана: появляются нейровегетативные расстройства — тахикардия, расширение сосудов с резкой гиперемией лица, тошнота, рвота и другие антабусподобные явления.

Другие вызываемые производными нитрофурана токсические и аллергические явления также более выражены у больных, злоупотребляющих алкоголем. Известны наблюдения, свидетельствующие о вызываемом ими временном торможении спермогенеза. Очень длительное местное применение раствора фурацилина может привести к обесцвечиванию кожи и поседению волос в месте нанесения.

Другие побочные эффекты

Ототоксического, нефротоксического, гепатотоксического или гематотоксического действия, как правило, они не вызывают.

Дисбактериоз наблюдается довольно редко и обычно выражен в слабой степени. Все же у получающих производные нитрофурана отмечены отдельные случаи размножения в кишках синегнойной палочки, протея или грибов рода Candida.

Несмотря на довольно широкое применение этих препаратов, описанные осложнения регистрируются только в единичных случаях, хотя, видимо, встречаются они значительно чаще, поскольку не всегда обращают внимание на такие незначительные симптомы, как покалывание в пальцах и другие слабо выраженные неврологические явления, исчезающие после прекращения лечения.

Учитывая связь подобных осложнений с длительностью лечения и дозировкой, не следует применять производные нитрофурана более 10—12 дней или в завышенных дозах. Несоблюдение этого условия, хотя в очень редких случаях, может привести к развитию гемолитической анемии, особенно при лечении фурадонином и фурацилином, реже другими производными нитрофурана. Предрасполагающим фактором является врожденная недостаточность дегидрогеназы глюкозо-6-фосфата, а также недостаточность функции печени, при которой производные нитрофурана следует применять в меньших дозах и короткими курсами.

Производные нитрофурана могут оказывать стимулирующее действие на фагоциты. Интересны наблюдения, свидетельствующие о том, что фуразолидон часто нормализует повышенное артериальное давление, но не оказывает подобного действия при нормальном или пониженном артериальном давлении.

Производные нитрофурана не следует принимать более 2-3 недель. Значительная осторожность требуется при нарушении функций почек или печени. Эффективно комбинированное применение совместно с другими показанными для данного больного препаратами. Несовместимых сочетаний при этом пока еще не обнаружено, как и при сочетании их с различными другими специфическими (например, иммунными) и неспецифическими лекарственными средствами.

В последнее время, однако, отмечена несовместимость фуразолидона с адреномиметическими средствами, а фурадонина — с основаниями, антацидами, антикоагулянтами (внутрь), цианокобаламином, солями железа, этионамидом и ПАСК-натрием. Эти вопросы еще недостаточно изучены.