Применение сочетания двух, реже большего количества ХТП, как правило, из числа имеющих неодинаковый механизм антимикробного действия, во многих случаях при правильном назначении оказывает разностороннее и поэтому более полноценное и активное действие. Например, при стафилококковых инфекциях наблюдается высокая терапевтическая активность сочетания эритромицина (или олеандомицина фосфата) с одним из препаратов нитрофурана или фузидина с рифампицином.
Кроме того, при назначении комбинированной химиотерапии меньше вероятность развития лекарственной устойчивости возбудителя. Ввиду этого комбинированная химиотерапия с каждым годом приобретает все большее распространение. Однако неправильное назначение сочетаний ХТП может быть более опасным, чем монотерапия, из-за возможности суммирования токсического действия препаратов, более частого и резкого развития дисбактериоза, супер-инфекций и т. д. Поэтому, подбирая сочетания ХТП, необходимо обеспечивать безопасность назначаемой комбинации для данного больного и отсутствие отрицательного взаимовлияния ее компонентов.
Некоторые авторы указывают на возможность антагонизма при комбинировании препаратов бактериостатических с бактерицидными, а также возникновение побочных явлений и осложнений в результате суммирования отрицательного действия препаратов. Этого обычно легко можно избежать, если применять сочетания препаратов, не обладающих однотипным токсическим действием, например ототоксических (нейротоксических) или нефротоксических антибиотиков, а также однотипных с ними по побочному действию средств (метициллин, цепорин, фуросемид), препаратов, содержащих мышьяк, совместно с левомицетином или некоторыми противоопухолевыми антибиотиками, оказывающими токсическое действие на кроветворение.
При комбинированной терапии наблюдаются различные типы действия сочетаний ХТП.
Синергидное действие — повышение активности сочетания по сравнению с суммой действия его компонентов, независимо от степени активности каждого входящего в сочетание препарата. Причины синергидного действия ХТП разнообразны, хотя исследованы недостаточно.
Например, действие одного препарата на оболочку клетки может облегчить и повысить проходимость второго компонента внутрь клетки, обеспечивая более активное действие. При септическом подостром эндокардите кокковой этиологии наблюдается активное лечебное действие сочетаний бензилиенициллина (особенно ампициллина) с гентамицина сульфатом или канамицином.
Весьма распространено комбинированное назначение различных противотуберкулезных препаратов, например изониазида со стрептомицина сульфатом. Изониазид значительно быстрее проникает в клетки возбудителя, чем стрептомицина сульфат, а в результате их совместного действия увеличивается прохождение в клетки и стрептомицина сульфата. Одновременно ослабляется формирование устойчивости возбудителей.
В некоторых случаях в организме происходит реактивация одним препаратом ферментов, разрушающих второй. Так, ПАСК-натрий действует на ферменты, вызывающие ацетилирование изониазида, увеличивая содержание и длительность его циркуляции в крови. Сочетание изониазида с ПАСК-натрием замедляет выведение и инактивацию обоих препаратов.
В других случаях оба синергидно действующих препарата влияют на один и тот же структурный элемент или физиологический процесс в микробных клетках, но их действие различно в отношении разных звеньев одного и того же биохимического процесса. В результате происходит усиление действия сочетания препаратов. Примером является комбинированный препарат сульфатон (бисептол): сочетание триметоприма с сульфаниламидными препаратами. Если оба компонента действуют бактериостатически, то комбинация их может оказывать бактерицидное действие.
Ярким примером синергидного действия являются комбинации одного из пенициллиназоустойчивых полусинтетических пенициллинов (оксациллина натриевой соли или диклоксациллина натриевой соли) с ампициллином (например, ампиокс).
Комбинированная терапия синергидно действующими сочетаниями эффективна при многих, особенно слабо поддающихся монотерапии, инфекциях: бруцеллезе, туберкулезе, стафилококковых, энтерококковых, синегнойных, протейных и других, в частности при септическом подостром эндокардите, тяжелых формах стафилококковой пневмонии, сепсисе, перитоните и ряде гнойных процессов.
Синергизм иногда позволяет использовать в лечебных целях сочетания даже малоактивных веществ. Так, полимиксины и сульфаниламидные препараты не оказывают заметного действия при протейной инфекции, но сочетания этих препаратов активно подавляют многие штаммы протея и оказывают значительное терапевтическое действие при вызываемых ими инфекциях (Б. Я. Падалка и соавт., 1963).
Синергидное действие может наблюдаться и при сочетании ХТП с иммунными препаратами (сыворотки, вакцины и др.), бактериофагами, биостимуляторами и другими лекарственными средствами, не проявляющими прямого антимикробного действия. При подобном биологическом синергизме ХТП может непосредственно влиять на возбудителя, а второй, например иммунный препарат или биостимулятор, повышать сопротивляемость организма, что усиливает действие сочетания. Такое комбинированное лечение часто способствует более быстрому и полному уничтожению возбудителя.
Явления синергизма имеют большое практическое значение. В некоторых случаях, когда возбудитель (например, синегнойная палочка или протей) устойчив ко всем имеющимся ХТП, удается установить подходящие для лечения сочетания.
Антагонистическое действие — уменьшение активности сочетания препаратов по сравнению с действием каждого из его компонентов. В литературе нередко рассматривают сочетание бактерицидных препаратов с бактериостатическими как антагонистически действующее. Однако в наших наблюдениях это не подтвердилось, и почти все такие сочетания оказывали только суммационное, а иногда даже синергидное действие. Антагонизм наблюдается в редких случаях и выражен весьма слабо.
Л. Мошони (1961) также отмечает, что антагонистическое действие таких сочетаний в условиях организма больного наблюдается редко.
И. А. Кассирский и соавт. (1953) и К. В. Бунин (1958) считают, что антагонистическое действие сочетаний, в частности бензил- пенициллина с бактериостатическими антибиотиками, в основном наблюдается только в лабораторных условиях.
А. Ф. Билибин (1964) пишет, что клиницисты еще не могли подтвердить возможность отрицательного влияния явлений антагонизма ХТП в лечении больных.
Явления синергизма и антагонизма ХТП не являются строго закономерными и обязательными для определенных сочетаний. Отмечают видо- и штаммоспецифичность определенных сочетаний. Так, например, синергидное действие полимиксина М сульфата с сульфаниламидами наблюдается преимущественно к протею, но не всех штаммов (штаммоспецифичность), реже к синегноиной палочке, но не к стафилококку или эшерихиям (видоспецифичность).
Известно также и суммарное действие сочетаний, при котором активность комбинации препаратов равна сумме действия ее компонентов.
Важной положительной особенностью комбинированной химиотерапии является часто наблюдаемое торможение развития лекарственной устойчивости возбудителей к компонентам сочетания. Но при этом обязательное условие — применение препаратов с различным механизмом действия, что задерживает адаптацию к ним возбудителя. Торможение развития устойчивости не наблюдается при отсутствии чувствительности возбудителя хотя бы к одному из компонентов сочетания. Выбор оптимальных компонентов сочетания по этой причине связан с чувствительностью возбудителя.
Из-за торможения развития лекарственной устойчивости комбинированную химиотерапию особенно рекомендуют при длительном лечении больных: при септическом подостром эндокардите, фурункулезе и некоторых других формах стафилококковой болезни, туберкулезе, бруцеллезе, хроническом остеомиелите, пиелонефрите. В таких случаях следует назначать также противокандидозное сред-ство, учитывая возможность размножения грибов рода Candida в ослабленном организме больного в результате резкого подавления нормальной микрофлоры несколькими различно действующими ХТП.
Сочетания ХТП рекомендуют при заболеваниях, возбудители которых быстро приобретают устойчивость, а также при назначении препаратов, к которым быстро развивается устойчивость (эритромицина фосфат, эритромицина основание, олеандомицина фосфат, стрептомицина сульфат, рифамицины, кислота налидиксовая — невиграмон, препараты фузидиевой кислоты).
Эти препараты следует комбинировать с другими, обязательно активно действующими на возбудителя.
Следующей особенностью комбинированной химиотерапии является ее эффективность при смешанных инфекциях (инфекции в пищевом канале, мочевых органах, инфицированные раны, в том числе ожоговые, хронический остеомиелит). Правда, препараты широкого спектра действия могут подавить развитие бактерий не-скольких видов, но, учитывая частую к ним устойчивость, при смешанных инфекциях желательно назначать комбинации из нескольких ХТП, имеющих широкий спектр действия.
Сочетания ХТП рекомендуют и в начале курса лечения тяжелых, лихорадящих больных, когда важное значение имеет раннее начало специфического воздействия на возбудителя, еще до определения этиологии инфекции и лекарственной чувствительности возбудителя. Раннее начало лечения особенно желательно у ма-леньких детей. Иногда лечение начинают сочетанием двух более новых препаратов (препараты резерва), к которым возбудители еще мало устойчивы. Иногда применяют сочетания двух препаратов с Однотипным механизмом действия, но с неодинаковой токсичностью, что уменьшает их отрицательное токсическое действие.
Назначая сочетания ХТП, следует помнить о недопустимости комбинирования препаратов с перекрестной устойчивостью, с однотипным механизмом токсического действия, несовместимых.
В отдельных случаях желательно назначать комбинации препаратов, близких по свойствам. Так, глазные капли или полоскания из растворов двух-трех препаратов (например, фурацилин, фуразолидон, фурлгин) обычно более активны, чем монорастворы, что объясняется их слабой растворимостью в воде. Если растворить два таких препарата, то общее содержание активного начала возрастает, обеспечивая лучший терапевтический эффект. Сульфаниллмидные препараты также растворяются независимо друг от друга. Поэтому распространенная в некоторых странах смесь трех препаратов (трехсульфамидная смесь) хотя и проявляет однотипное с ее компонентами действие, но в моче при этом каждый из них содержится в меньшем количестве, что значительно ослабляет одно из основных побочных явлений при лечении сульфаниламидами: выпадение кристаллов, приводящее к закупорке канальцев нефрона.
Комбинированная химиотерапия не свободна и от ряда недостатков. Обычно сочетания более активно подавляют не только возбудителей инфекций, но и нормальную микрофлору организма, что способствует более легкому развитию дисбактериоза и суперинфекций, включая кандидоз. Поэтому при комбинированной химиотерапии следует применять препараты, способствующие нормализации микрофлоры, в первую очередь в кишках: колибактерин, бифидумбактерин, бификол, ацидофильные продукты, лактобациллин и другие, а также поливитаминные препараты ввиду возможности нарушения витаминного баланса.
Неудачно составленные комбинации могут вызвать суммирование и, следовательно, усиление токсического действия их компонентов. Так, сочетания двух ототоксических антибиотиков даже при малых дозировках могут вызвать нарушения слуха или равновесия. Возможно также суммирование токсического действия препаратов на печень (тетрациклины и рифамицины, фузидин-натрий), почки (мономицин, канамицин, цепорин, полимиксины, препараты амфотерицина), кроветворные (сульфаниламиды, ристомицина сульфат, левомицетин и др.) и другие органы.
В отдельных случаях при комбинированной терапии отмечается замедленное выведение некоторых препаратов из организма, например выделение с мочой стрептомицина сульфата при введении его совместно с ПАСК-натрием или изониазидом (тубазидом). Часто отмечается неодинаковая проходимость отдельных компонентов сочетания в различные ткани и органы, неодинаковая скорость их всасывания и др.
Клинические наблюдения показывают, что злоупотребление комбинированной химиотерапией, шаблонное назначение больным с различными инфекциями одного и того же «излюбленного» врачом сочетания препаратов приводит к нежелательным последствиям. Например, больным назначают бензилпенициллин в сочетании со стрептомицином, хотя к обоим этим антибиотикам большинство патогенных бактерий уже высокоустойчивы. При назначении такой комбинации устойчивость возбудителя определяют далеко не всегда, вводят ее длительно, но неэффективно, а это вместо лечебного эффекта приводит к ослаблению слуха.
Большинство выпускаемых промышленностью, преимущественно зарубежной, фиксированных сочетаний антибиотиков, за редкими исключениями (бисептол — бактрим, ампиокс), составлены недостаточно обоснованно. Поэтому широкое применение стандартных комбинаций антибиотиков нежелательно. Так, например, комбинированный препарат сигмамицин (олететрин, тетраолеан) еще широко применяется при различных инфекциях, обычно без определения чувствительности к его компонентам. Но очень часто возбудители этих инфекций устойчивы к основному из компонентов сигмамицина — тетрациклину, что встречается у тяжелых больных, которым чаще и назначают сигмамицин и его варианты. Поэтому применение этого препарата нередко неэффективно, тем более что входящий в его состав олеандомицина .фосфат действует только на кокковую флору. Таким образом, состав сигмамицина и его вариантов не является рациональным, и в ряде случаев назначение одного олеандомицина фосфата, но в достаточной дозировке оказывает более эффективное действие. В настоящее время в США, Германии и некоторых других странах сигмамицин и его варианты уже не применяют.
На VII Международном конгрессе по химиотерапии (1971) указывалось на необходимость запрещения многих комбинированных препаратов фиксированного состава, поскольку они нередко способствуют появлению устойчивых возбудителей, а также развитию лекарственной аллергии.
Комбинированную химиотерапию следует применять преимущественно при необходимости максимального воздействия на возбудителя и обычно не более 5—7, реже 10—12 дней. Лишь в отдельных случаях, например при септическом эндокардите, туберкулезе, хроническом пиелонефрите и некоторых других хронических заболеваниях, применяют длительную комбинированную терапию, но обычно отдельными курсами, с интервалами между ними не менее 3—5 дней. При отсутствии лечебного эффекта следует своевременно перейти на другие препараты или их сочетания. При острых инфекциях это необходимо делать уже после 3—4 дней безуспешного лечения.
Часто можно наблюдать применение сочетаний 3—5 и более ХТП, часто механически нагроможденных, без учета их особенностей, что крайне нежелательно. Основное при комбинированной химиотерапии, как и при монотерапии, индивидуальное назначение препаратов.
Сочетания ХТП, наиболее эффективные при ряде распространенных инфекций, представлены в табл. 3.
