Тетрациклина гидрохлорид является солью тетрациклина основания, продуцируемого грибами Streptornyces aureofaciens.
(В настоящее время не производят хлортетрациклин (как более токсичный), а также препараты окситетрациклина (террамицин), не имеющие особых преимуществ по сравнению с тетрациклина гидрохлоридом.)
Это желтый кристаллический порошок горьковатого вкуса, хорошо растворим в воде. В сухом состоянии он устойчив, но в водных растворах, особенно имеющих нейтральную или основную реакцию, быстро разлагается, мутнеет и теряет антимикробную активность. При нагревании растворы разлагаются, поэтому их нельзя стерилизовать нагреванием. Растворы для парентерального введения должны применяться непосредственно после их приготовления. Антибиотик разрушается кислотами, основаниями, окислителями, солями кальция, магния и особенно тяжелых металлов. Несовместим со стрептомицином, поскольку их сочетание обладает повышенной токсичностью и может вызвать жировое перерождение печени. Тетрациклина гидрохлорид устойчив к действию желудочного сока и пищеварительных ферментов. Ввиду этого и местного раздражающего ткани действия, назначают парентерально и внутрь через рот, реже — ректально.
Тетрациклина гидрохлорид (как и полусинтетические его производные) обладает широким спектром антимикробного действия, охватывающим многие виды грамположительных и грамотрицательных бактерий, спирохеты, лептоспиры, риккетсии, многие штаммы микоплазм, хламидии и некоторых простейших (амебы, трихомонады, кокцидии и др.). Устойчивы микобактерии туберкулеза, многие штаммы синегнойной палочки и протея, грибы, вирусы.
Чувствительны патогенный стафилококк, стрептококк и другие кокки, различные энтеробактерии, бруцеллы, листерии, пастереллы, возбудители газовой гангрены, сибирской язвы, дифтерии, коклюша, холеры, гемофильная палочка инфлюэнцы, актиномицеты. Хотя устойчивость к нему развивается сравнительно медленно, но среди . бактерий чувствительных видов, особенно стафилококка, шигелл, эшерихий и клебсиелл, в настоящее время наблюдается значительное количество (80—90 %) устойчивых к тетрациклинам штаммов. Это значительно уменьшает их эффективность в настоящее время, а следовательно, и применение. Между различными, тетрациклинами отмечается перекрестная устойчивость (но не к остальным химиотерапевтическим препаратам).
На чувствительные микроорганизмы оказывает бактериостатическое действие, бактерицидное отмечается только при концентрациях, в 50—100 раз превышающих концентрации бактериостатические.
Механизм действия тетрациклина гидрохлорида близок к действию левомицетина и сводится к торможению синтеза белка в микробных клетках. При слабокислой реакции его активность несколько возрастает.
Тетрациклина гидрохлорид быстро всасывается в пищевом канале, преимущественно в тонких кишках, меньше в толстых, однако не полностью: до 15 % выделяется с испражнениями. Ионы кальция, магния, железа и алюминия, различные антациды, а также молоко и молочные продукты несколько уменьшают всасывание в результате образования нерастворимых хелатных соединений. Молоко и молочные продукты уменьшают количество и тяжесть иногда наблюдаемых диспепсических явлений. Наличие в кишках пищи также ослабляет всасывание тетрациклина.
После приема тетрациклина гидрохлорида в крови и различных органах быстро появляются значительные его концентрации. Максимальное содержание в крови отмечается через 2—3 ч после приема и сохраняется в течение 8—12 ч. Он быстро проникает в большинство тканей и органов (костную ткань, ткани глаза, за исключением хрусталика, печень, почки, легкие, поджелудочную, предстательную и щитовидную железы). Особенно высокие концентрации определяются в почках, печени, затем в легких и лимфатических узлах. Проникает в плевральную и асцитическую жидкость и внутрь лейкоцитов. Накапливается в костях и воспаленных тканях.
Слабо проникает в спинномозговую жидкость, в которой отмечается до 5—10%, а при менингите — до 15—25% наблюдаемого в крови, с максимальным содержанием через 6—12 ч. Хорошо проникает в плод, где может оказывать отрицательное побочное, а иногда даже тератогенное действие. Тетрациклина гидрохлорид характеризуется тропизмом к молодым, активно растущим тканям. Проникает и в клетки чувствительных микроорганизмов.
Из организма выделяется быстро, в основном с мочой (15— 25 % введенной дозы), образуя в ней высокие концентрации (до 50—300 мкг/мл), иногда в 50—100 раз превышающие содержание в крови. Часть антибиотика выделяется с желчью, в которой могут наблюдаться концентрации, в 5—10 раз превышающие содержание в -крови. Хорошо проникает в молоко, образуя концентрации 50— 200 мг в 100 мл, поэтому препарат не следует назначать кормящим женщинам.
У новорожденных тетрациклин выделяется значительно слабее, чем у детей старших возрастных групп. Большая часть подвергается в организме инактивированию и выделяется в неактивном состоянии. Выраженным кумулятивным действием не обладает, но в некоторых органах может накапливаться, особенно в костной ткани и печени, в меньшей степени в почках и легких.
Побочное действие. Чаще всего наблюдаются диспепсические явления: отсутствие аппетита, тошнота, рвота, понос и др. Они не только вызываются прямым токсическим (раздражающим) действием на слизистые оболочки желудка и кишок, но связаны и ферментативной недостаточностью в пищевом канале, наблюдаемой почти у всех больных, получающих этот препарат. Уменьшается количество протеолитических и других пищеварительных ферментов, часто отмечается снижение секреции желудка, поджелудочной железы, печени. Тетрациклина гидрохлорид вызывает уменьшение всасывания в кишках жиров, углеводов и некоторых других веществ. Иногда отмечается ухудшение общего самочувствия больных и снижается общее количество белка в крови. Развитие кишечного дисбактериоза усиливает диспепсические расстройства.
Из других токсических явлений отмечаются различные нарушения функции печени, которые чаще наблюдаются при парентеральном применении тетрациклина гидрохлорида, особенно при нарушении функции почек, при назначении завышенных доз и длительном применении, а также при предшествовавших заболеваниях печени. Клинически отмечаются тошнота, рвота, лихорадка, желтуха, нередко билирубинемия, повышение содержания в крови трансаминаз и щелочной фосфатазы, увеличение протромбинового индекса, явления ацидоза и даже печеночной комы, иногда заканчивающейся смертью. Эти осложнения чаще отмечаются у беременных, детей раннего возраста и лиц старше 60 лет, особенно при введении более токсичного хлортетрациклина. После отмены антибиотика все эти симптомы могут постепенно прекратиться, но иногда сохраняются в течение нескольких месяцев. Часто они проявляются только субклинически, поэтому остаются нераспознанными. Описанные осложнения связаны с накоплением тетрациклина гидрохлорида в клетках печени, где он оказывает непосредственное токсическое действие, угнетая различные ферментные системы этого органа.
Патоморфологически в тяжелых случаях наблюдаются жировое перерождение печени, очаги некроза и кровоизлияния в поджелудочной железе и слизистых оболочках, серозные выпоты в полостях, выраженная дегенерация клеток печени и эпителия канальцев нефрона. Лечение в основном симптоматическое.
Тетрациклина гидрохлорид с истекшим сроком годности либо хранившийся при повышенной влажности и температуре может оказывать нефротоксическое действие, что объясняется влиянием некоторых продуктов его распада. Клинически эти осложнения на-поминают синдром Фанкони (слабость, лихорадка, тошнота, рвота, явления ацидоза). В моче появляется белок, глюкоза. Нередко одновременно возникают нарушения функции печени. Наблюдаются потеря сознания и парезы конечностей. Иногда эти явления закан-чиваются смертью. Все это объясняется токсическим действием, способствующим появлению воспалительных процессов в эпителии канальцев нефрона и нарушению их реабсорбционной деятельности. Редкие случаи нефротоксических осложнений с симптомами недостаточности почек, пиелонефрита, олигурии и других вызываются и неразложившимся препаратом тетрациклина гидрохлорида. Эти осложнения связаны с дозировкой препарата, длительностью его применения и предшествующим нарушением функции почек. Они имеют смешанную токсико-аллергическую этиологию.
Наблюдаются изменения зубов у детей с появлением желтой окраски, нарушений целости эмали, разрушения зубных альвеол, вызываемые тетрациклина гидрохлоридом (преимущественно молочных, но иногда и постоянных зубов). Цвет измененных участков зубов колеблется от светло-желтого до коричневатого, что отмечается и в пораженных участках костей. Иногда изменения зубов у ребенка появляются в результате применения антибиотика матерью в период беременности (особенно с пятого месяца) или кормления грудью. Изменения зубов, а также ногтей связаны с длительностью применения тетрациклина гидрохлорида и большими его дозами. Под влиянием света желтое окрашивание зубов может постепенно перейти в бурое.
Желтое окрашивание и другие патологические изменения наблюдаются и в растущих костях в связи с накоплением в них тетрациклина. У новорожденных применение тетрациклина гидрохлорида их матерями во время беременности нередко приводит к замедлению роста некоторых костей, чаще всего большеберцовых и малоберцовых. Задержка тетрациклина гидрохлорида в костной ткани объясняется значительным сродством с ней, связанным с образованием хелатных соединений с фосфатом кальция костей, что происходит только в молодых, активно растущих костях и зубах, а также в свежих костных мозолях после переломов. В нормальных костях взрослых препарат обнаруживается в значительно меньших количествах.
Задержка роста костей, а также их кальцификация определены и в опытах на животных. У новорожденных детей и животных тетрациклин даже в терапевтических дозах значительно ослабляет рост костей, хотя прекращение его применения быстро нормализует их развитие. Известны отдельные наблюдения некоторого тератогенного действия этого антибиотика. На развитие зубов и костей у детей старшего возраста и у взрослых он практически отрицательного действия не оказывает.
Связывание тетрациклина гидрохлорида с белками хрусталика может способствовать развитию катаракты.
В некоторых случаях в результате применения тетрациклина развивается повышенная чувствительность кожи к действию солнечного света, имеющая фототоксический характер. Это побочное действие заключается в появлении фотодерматита на открытых местах тела в первые солнечные дни после окончания курса тетрациклинотерапии. Фотодерматит в основном отмечается у детей до 15 лет и при введении больших доз антибиотика, но может возникать не сразу после окончания курса лечения тетрациклином, а через несколько месяцев, чаще всего весной и летом, после посещения пляжа. На лице, тыльных поверхностях кистей и предплечий появляется зуд кожи, иногда сильный и упорный, отек и гиперемия кожи, что напоминает солнечные ожоги, а также эритематозная и даже буллезная сыпь, пустулы, затем шелушение кожи на пораженных местах. После выздоровления может остаться коричневая пигментация. Иногда одновременно наблюдается фотоонихолиз и даже выпадение ногтей. Этим изменениям иногда предшествует боль в дистальных фалангах пальцев. Такие побочные явления, возможно, связаны с особой формой аллергии (фотосенсибилизация).
Нейротоксические явления после приема больших доз тетрациклина гидрохлорида, сопровождающиеся возбуждением, головокружением, зрительными и слуховыми галлюцинациями, очень редки. Доказана возможность токсического действия на сердце, что объясняется коронаросуживающим действием, а возможно, и нарушениями процессов обмена в сердечной мышце.
Лечение в основном симптоматическое, тяжелые случаи часто слабо поддаются лечению. Необходима быстрая отмена антибиотика и замена его (при необходимости) химиотерапевтическими препаратами из других групп. При появлении фототоксических явлений больного предохраняют от солнечных и ультрафиолетовых лучей, а при тяжелых формах включают в лечение кортикостероидные гормоны.
При диспепсических осложнениях можно использовать метод Т. А. Савельевой и В. А. Ленартович (1961): за 3—5 мин до приема тетрациклина гидрохлорида больной выпивает столовую ложку 0,5—1 % р-ра новокаина. Тетрациклин принимают только после еды, запивая молоком или другой жидкостью (по стакану на прием) с антацидными средствами (натрия гидрокарбонат или натрия цитрат, альмагель и др.). Эффективно ректальное введение тетрациклина гидрохлорида, что обычно предупреждает диспепсические осложнения.
Сравнительно редко отмечаются аллергические осложнения: гиперемия и отек лица, глотки и других органов, синдром сывороточной болезни и т. д. Анафилактический шок наблюдается исключительно редко (по сравнению с антибиотиками пенициллиновой группы). Поэтому кожные пробы при лечении тетрациклином не применяют, тем более что он легко вызывает значительное местное раздражение, а это может быть принято за положительную реакцию.
По сравнению с другими антибиотиками, даже левомицетином и остальными препаратами широкого спектра действия, тетрациклина гидрохлорид особенно часто и быстро вызывает развитие кандидоза и других суперинфекций, а также дисбактериоза. Это связано как с вызываемыми им повреждением и раздражением эпителия слизистых оболочек пищевого канала, так и со значительным действием на нормальную микрофлору. Тем более что из-за неполного всасывания отмечается высокое его содержание в кишечном содержимом при отсутствии действия на грибы рода Candida и устойчивые условно патогенные бактерии.
Тетрациклина гидрохлорид применяют при различных инфекционных процессах, в частности хирургических (включая остеомиелит и остеит), кишечных (бактериальная дизентерия, колиэнтерит, и др.), при пневмонии, хроническом бронхите и других воспалительных процессах в органах дыхания, мочевых и желчных путях, при бруцеллезе, туляремии, возвратном и сыпном тифе, лихорадке Ку и других риккетсиозах, газовой гангрене, коклюше (преимущественно в начальной его стадии), гонорее (особенно пенициллиноустойчивой), актиномикозе и некоторых других инфекциях, а также для санации дифтерийных бактерионосителей (детям старше 8 лет). Подкисление мочи увеличивает его активность при заболеваниях мочевых органов. Не следует применять тетрациклина гидрохлорид длительно или в повышенных дозах. Обязательным при его назначении, ввиду массового за последние годы распространения устойчивых штаммов возбудителей, является предварительное лабораторное определение тетрациклиночувствительности выделенных у больных культур. А во время лечения необходимо следить за возможным появлением у больного таких устойчивых возбудителей (иногда в результате внутрибольничной инфекции и других экзогенных причин).
В ряде случаев оправданно комбинированное его применение с различными химиотерапевтическими препаратами, показанными для данного больного. Имеются фиксированные заводского изготовления комбинированные препараты (олететрин, эрициклин и др.).
Чаще всего тетрациклина гидрохлорид назначают внутрь через рот.
Дозировка. Взрослым назначают по 0,2—0,25 г на прием 4—5 раз в сутки, суточная доза 1 г; тяжелобольным — по 0,5 г на прием, по 1,5—2 г в сутки. Детям старше 8 лет суточную дозу устанавливают из расчета 20—25 мг/кг, разделив на 3—4 приема. Курс лечения 5—7 (до 70) дней. При необходимости изменения лечения можно и раньше перейти на другие показанные препараты и их сочетания (из других групп). При ректальном введении доза выше на 50 %. Одновременно с тетрациклина гидрохлоридом желательно назначать различные витамины группы В.
Местно препарат применяют в форме мазей. В гнойные очаги мазь закладывают на 12—24 ч. Глазные мази готовят из дитетрациклина (производное тетрациклина, характеризующееся длительным действием). Их закладывают за нижнее веко 4—5 раз в сутки, при трахоме — в течение 3 месяцев и более.
Противопоказания: при повышенной чувствительности к антибиотикам тетрациклиновой группы, беременности, кормлении грудью, детям до 8 лет, при заболеваниях почек и печени со значительным нарушением их функции, микозах, особенно при кандидозе. Осторожность требуется при лейкозе и аллергических заболеваниях. Рибофлавин способен инактивировать тетрациклин, поэтому их не следует применять совместно, особенно в одном шприце. Ректально препарат не следует применять при геморрое и некоторых других заболеваниях прямой кишки.
Форма выпуска: во флаконах по 0,1 г, в таблетках, покрытых оболочкой, по 0,1 и 0,25 г, а также в капсулах по 0,25 г. Таблетки выпускают в упаковке по 10 и по 25 штук; капсулы — по 20 штук.
Выпускают также мази, применяемые при заболеваниях глаз и кожи.
Хранение: в сухом, защищенном от света месте при комнатной температуре.
